Down sendromu nedir?

Down sendromu ya da eski adlarıyla "mongolizm" veya "mongol bebek" ilk kez 1866 yılında Dr. John Langdon Down tarafından "özel bir tür zeka geriliği" olarak tarif edilmiş bir sendromdur. Moğol ırkına mensup insanlara çekik gözlülükleriyle benzemeleri nedeniyle Dr. Down bu bebekler için "mongoloid" terimini kullanmış, ancak daha sonra Asyalı bilim adamlarının baskısıyla "mongol" terimi tümüyle terkedilmiştir.

Down sendromunun genetik kaynaklı olduğu baştan beri düşünülmesine karşın bu bebeklerin kromozom haritasının çıkarılması ancak 1959 yılında mümkün olmuştur. Daha sonraki yıllarda Down sendromunun translokasyona bağlı şekilleri ve mozaik varyantı da olabileceği keşfedilmiştir.

Dünyada yaklaşık olarak 660 yenidoğan bebekten biri Down sendromu ile doğmaktadır. Bu haliyle Down sendromu insanlarda en sık görülen malformasyon (yapısal bozukluk) türüdür.

Nasıl oluşur?

İnsan, hücrelerinde 46 kromozom içeren bir canlıdır. Kromozomlar hem insan ırkına ait, hem de bulunduğu canlının bireysel özelliklerine ait bilgileri depolayan DNA yapılı moleküllerdir. Bu DNA molekülleri de vücudun işleyişiyle ilgili bir maddenin (enzimler ya da çeşitli proteinler gibi) üretimine ait bilgiler içeren farklı genleri taşır. 

Bu 46 kromozomun yarısı anneden yarısı da babadan gelir. İşte Down sendromu insanlarda normalde anneden bir, babadan da bir olmak üzere iki adet gelen 21. kromozom bilgisinin hücrede üçüncü kez yeralmasıyla (Trizomi 21= üç adet 21 numaralı kromozom) ortaya çıkan belirtiler topluluğudur. Bu fazladan kromozom yani DNA bilgisi hücresel seviyede çeşitli genlerin iki kez değil üç kez ifade bulması (overexpression) ve böylece çeşitli maddelerin üretiminde anormallikler oluşmasına neden olur. Bu hücresel düzeydeki anormallikler bebeğin vücuduna yansıdığında karşımıza Down sendromu belirtileri topluluğu çıkar. 


21. kromozom bilgisi hücreye fazladan nasıl girer?

21. kromozom bilgisi hücreye direkt olarak 21. kromozomun iki adet yerine üç adet olması şeklinde girebileceği gibi, bu bilgi ek bir kromozom şeklinde değil de başka bir kromozoma eklenmiş şekilde (en sık 14. kromozoma eklenmiş olarak) hücreye girebilir.

Down sendromu olgularının en sık ortaya çıkma şekli (%95) üç adet 21 numaralı kromozom bulunması şeklinde olur. Bu durumda bireyin kromozom sayısı 47'dir ve kromozom haritasında 21. kromozomun üç adet olduğu gözlenir.

%4 olguda ise 21. kromozom hücrede 14. kromozoma eklenmiş şekilde bulunur. Buna da translokasyona bağlı (yerdeğiştirmeye bağlı) Down sendromu adı verilir. Böyle bir bireyin toplam kromozom sayısı normal olmasına karşın 14. kromozomundan biri 21. kromozomu da taşıdığından diğerinden daha uzun görülür.

Her iki durumda da sonuç aynıdır: "Fazladan" gelen 21. kromozom bilgileri hücresel seviyede yarattıkları olumsuz değişikliklerle Down sendromu ortaya çıkmasına neden olur.

21 nolu kromozom nasıl üç adet olur?

İnsanlarda bulunan 46 kromozomun 44'ü otozomal (bedensel yapı ve işlevlerle ilgili), 2 tanesi de cinsiyet kromozomudur (ön planda cinsiyete özgü işlevlerle ilgili kromozom). Erkeklerin cinsiyet kromozomları XY yapısında, kadınların ise XX yapısındadır.

Üremeyi sağlayan hücrelerde kromozom sayısı yarıyarıyadır. Şöyle ki, spermatosit adı verilen erkek hücreleri olgunlaşma aşamasında mayoz bölünme adı verilen bölünme şekliyle ikiye bölünerek 23, X ya da 23, Y olmak üzere iki farklı yapıda kromozom taşıyan olgun ve döllemeye hazır sperm hücrelerine dönüşürler. Kadınlarda ise bu mayoz bölünme her ikisi de 23, X yapıya sahip olgun ve döllenmeye hazır oosit (yumurta hücresi) oluşumuyla sonuçlanır.

Cinsel birleşme sonucunda döllemeyi Y kromozomu taşıyan spermlerden biri gerçekleştirdiğinde bebeğin cinsiyeti erkek, X kromozomu gerçekleştirdiğinde ise kadın olarak belirlenir.

Down sendromu gelişiminde ise yukarıda anlatılan fizyolojik olaylar zincirinin kadın tarafındaki kısmı bozulur. Mayoz bölünmede herhangi bir nedenle tam ikiye ayrılma gerçekleşmez ve bir oosit hücresi mayozla ikiye bölündüğünde 21. kromozom, nondisjunction (ayrılmama) adı verilen olgu sonucunda bölümlerden birine hiç ulaşamaz. Yani kadının oositleri arasında 24 adet (21. kromozomun ikisini de alan) ve 22 adet (21. kromozomu hiç içermeyen) kromozom taşıyan anormal oositler gelişir. Sperm 22 adet kromozom taşıyan hücreyi döllediğinde gebelik daha fazla devam edemez ve düşükle sonuçlanır. Sperm 24 adet kromozom taşıyan hücreyi döllerse oluşan zigot (embriyo öncesi dönem) 47 adet kromozom taşıyan ve 21. kromozomu üç adet olan "Trizomi 21"yapıya sahip olur.

Nondisjunction (ayrılmama) olayı anne yaşıyla birlikte artış gösterir. Bunun nedeni muhtemelen oositin (yumurta hücresinin) yaşlanmasıdır. Nondisjunction en sık 21. kromozomda meydana gelmekle beraber 18. kromozomda, 13. kromozom da ya da çok ender olarak diğer kromozomlarda meydana gelir. Her bir nondisjunction hücrelerde fazladan bir kromozom bilgisi demektir ve her bir fazla kromozom kendine özgü belirtiler ortaya çıkarır (Trizomi 18 ve Trizomi 13 gibi).

Trizomi aslında sıklıkla düşükle sonuçlanır. Bu "doğal seleksiyon" adı verilen ve doğanın canlı hayatının "kalitesini" sürdürmesinde etkili olan bir süreçtir. Düşük, erken gebelik döneminde olabileceği gibi 20. haftaya kadar gecikebilir, ya da erken doğum ortaya çıkabilir. Bir kısım olgular ise doğuma kadar yaşamaya devam eder ve Down sendromlu bebekler olarak dünyaya gelirler.

Translokasyona bağlı Down sendromu

Dengeli translokasyon taşıyan bir anne ya da babadan bebeğe 21. kromozom bilgileri 3. kez geçtiğinde bebekte translokasyona bağlı Down sendromu ortaya çıkar. Bu tip Down sendromunun özelliği bebeğin kromozom sayısının 46 (yani normal) olmasına karşın 21. kromozomun 3. kopyasını taşımasıdır.

Bebekte translokasyona bağlı Down sendromu spontan (kendiliğinden) olabileceği gibi translokasyon taşıyıcı bir anne ya da babadan da geçebilir. Genlerinde translokasyonu olan anne ya da babanın 45 kromozomu olmasına karşın, tüm genetik materyal translokasyon sonucu varlığını koruduğundan dış görünüşleri normaldir ve Down sendromu özellikleri taşımazlar.

Dengeli translokasyon nedir?

Dengeli translokasyon bireyin kromozomlarından birinin yerinden kalkıp başka bir kromozoma transloke olması ("göç etmesi ve eklenmesi") durumudur. Örnek olarak 21. kromozomun bir tanesinin yerini terkedip tümüyle 14 numaralı kromozomun bir tanesine eklenmesi verilebilir. Böyle bir birey dış görünüş olarak tümüyle normaldir, çünkü kromozom bilgisi eksik ya da fazla değildir. Ancak bu bireyin kromozom haritası çıkarıldığında bireyin 45 kromozom taşıdığı ve 14 numaralı kromozomunda bir eklentisi olduğu (21 numaralı kromozom) görülür.

Böyle bir birey çocuk sahibi olduğunda bebeğe fazladan 21 numaralı kromozom içeren 14 numaralı kromozomunu verirse bebeğin kromozom sayısı normal olmasına karşın 21 numaralı kromozom bilgisini üç kez taşıması nedeniyle Down sendromu bulguları ortaya çıkar. Birey bebeğine anormal 14 numaralı kromozomunu geçirir ancak 21 numaralı kromozomunu vermezse bebek dengeli translokasyon taşıyıcılığını annesinden ya da babasından almış olur ve Down sendromu belirtileri göstermeden "taşıyıcı" olarak hayatını devam ettirir. Bebeğe normal olan 14 numaralı kromozom ve normal 21 numaralı kromozom geçerse bebek tümüyle normal doğar.

Doğum öncesi Down sendromu tanısı nasıl konur?

Down sendromunun doğum öncesi kesin tanısı kromozom analizi ile konur. Bu amaçla gebelik haftasına göre değişmek üzere CVS (koryon villüs biyopsisi); AS (amniyosentez) ya da KS (kordosentez) yöntemlerinden biri kullanılarak fetusa ait hücre elde edilir ve hücreye kromozom analizi yapılır.

Ancak elbette ki her gebelikte kromozom analizi yapmak anlamsızdır. Bu yüzden kromozom analizi Down sendromlu bebek doğurma açısından yüksek risk altında olan gebeliklerde uygulanır:

1. İleri anne yaşı (35 yaş ve üstü anne adayları)

2. Daha önce Down sendromlu bebek doğurmuş olan anne adayları

3. Ultrasonda Down sendromu düşündüren anomalilerin varlığı

4. Üçlü testte risk saptanması

5. Yakın aile bireylerinden birinde Down sendromlu bir bireyin varlığı


Video: 12. gebelik haftasında anne karnındaki bebek - ikili test (11-14 testi) ile Down sendromu taraması


Ultrasonda Down sendromu düşündüren anomalilerin varlığı

Gebelikte yapılan ultrasonografilerde ultrasonografinin uygulandığı gebelik haftasına göre ense kalınlığının normalden fazla olması ve/veya femur (uyluk kemiği) boyunun normalden kısa olması gibi bulgular, 5. parmak orta falanksının (boğumun) kısa olması, bebekte oniki parmak barsağı seviyesinde tıkanıklık, hidrops (şişme), kalp anomalisi, hidrosefali ya da diğer bazı anomalilerin saptanması Down sendromuna işaret edebileceğinden bu bulguların varlığında mutlaka kromozom analizi önerilir. Bu amaçla gebeliğin bulunduğu aşamaya göre CVS, AS ya da KS uygulanabilir.

Üçlü test, dörtlü test veya ikili testte risk saptanması

Üçlütestte AFP estriol değerlerinin düşük olması ve HCG değerinin yüksek olması kromozom anomalisi düşündürür. Yaşla birlikte değerlendirilen üçlü test riski 35 yaş kadının Down sendromu riskine eşitlendiğinde (1/270) AS önerilir. Bazı ekollerde bu rakam 1/200 olabilir.


Video: İkili tarama testi (11-14, ense kalınlığı, Down sendromu testi, "zeka testi") raporu nasıl okunur?


Tekrarlama riski nedir?

Down sendromlu bir bebek doğuran ya da gebeliğin erken döneminde bebeğe Down sendromu tanısı konması nedeniyle gebeliği sonlandırılan bir anne adayının sonraki gebeliklerinde bu durumun tekrarlama riski sendromun "klasik" trizomi ya da translokasyona bağlı ortaya çıkmasına göre değişir. "Klasik trizomi" şeklinde gelişmiş Down sendromu'nun tekrarlama riski anne adayının tekrar gebe kaldığı andaki yaşına bağlıdır. Translokasyona bağlı gelişen Down sendromu'nun tekrarlama riski ise dengeli translokasyon taşıyıcısı tarafın anne olduğu durumlarda %10 iken, baba dengeli translokasyon taşıyıcısı olduğunda %2-5'tir.

Trizomi 21'e bağlı Down sendrom'lu bebek doğurmuş bir çiftte kromozom analizi yapmak mutlaka gerekli değildir. Ancak translokasyona bağlı Down sendromu tanısı konduğunda anne ve babanın kromozomlarının değerlendirilmesi gerekir.

Bebekte translokasyona bağlı Down saptanmış, ancak anne ve baba kromozomları normal bulunmuşsa spontan (kendiliğinden) translokasyon sözkonusudur ve tekrarlama riski yaklaşık %1'dir.

Anne ya da baba adaylarından birinde dengeli translokasyon varlığı gebe kalabilmek için gerekli süreyi geciktirebileceği gibi, tekrarlayan erken gebelik düşüklerine de neden olabilir, zira gebelik ürününde kromozom anomalisi riski artmış olup, bu anomalili bebek erken dönemde "düşmektedir".

Anne yaşının etkisi

Trizomi 21'li bebek doğurma riski yaşla birlikte artmaktadır. Örnek olarak 20 yaşındaki bir anne adayının down sendromlu canlı bir bebek doğurma olasılığı 1/1200 iken, 40 yaşında bu oran 1/100'e çıkar! Bu artış diğer trizomiler için de geçerlidir (trizomi 18, trizomi 13). Turner sendromunda ise (45, X0), risk her yaş grubu için sabittir. Yaşla ilgili bu gerçeğe rağmen, Down sendromlu bebeklerin %80'inin 35 yaş altındaki annelerden doğduğu da diğer bir gerçektir.

Down sendromu ve diğer kromozom anomalilerinin meydana gelme sıklığı canlı doğumda bulunandan daha yüksektir. Bunun da nedeni bu bebeklerin %50-60'lık kısmının henüz doğmadan kaybedilmesinden kaynaklanmaktadır. 

Baba yaşının etkisi var mı?

Babanın yaşının down sendromu ya da diğer kromozom anomalilerin meydana gelme riski üzerinde bir etkisi olmadığı düşünülmektedir. Ancak baba yaşı (yani sperm yaşı) otozomal dominant geçiş gösteren hastalıklarla ilgili bulunmuştur. Bebekte yeni otozomal dominat mutasyon meydana gelme riski babanın yaşına paralel olarak artış göstermektedir. En belirgin örnek olan akondroplazi (kol ve bacakların da kısa olduğu bir cücelik türü) bozuklukların çoğunda yeni mutasyonlar etkendir ve bu bebeklerin babalarının yaşları belirgin olarak yüksektir. Baba adaylarının yaşlarının 40 veya daha fazla olduğu durumlarda yeni mutasyonlara bağlı olarak OD hastalık meydana gelme riski yaklaşık binde 3 olup, baba adayı yaşı arttıkça risk artmaktadır.

Down sendromlular gebe kalabilir mi?

Down sendromu olan bir kadının gebe kalması oldukça nadir gözlenen bir durumdur ve bebekte de çok yüksek olasılıkla Down sendromu meydana gelir. Erkeklerden ise bu güne kadar çocuk sahibi olana rastlanmamıştır.

Down sendromu insanlarda en sık görülen kromozom anomalisi türüdür. Zeka geriliği yapması ve erken yaşta ölüme neden olması nedeniyle önde gelen toplumsal sorunlardan olan Down sendromu olgularının tümü olmasa da önemli kısmı, gebelik döneminde çeşitli tanı yöntemleriyle tanınabilmekte ve ailelere gebeliği devam ettirme ya da sonlandırma seçenekleri sunulabilmektedir.